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浙江大学又一篇CNS来了,这次是 Cell

发表于:2019-11-03 06:49:25

MBA中国网讯】“人的一生总不会一帆风顺,需要平常心对待,以免因过多的压力陷入焦虑。”这恐怕是现代社会人们听得最多的一句忠告了。

在科学技术和物质文明高度发达的今天,人们内在平和与快乐的情绪却没有跟随着增长,几乎每个人都或多或少感到压力。长期的心理压力,会增加抑郁和焦虑的患病风险。而严重的焦虑会把人拖入烦恼的恶性循环,从精神和肉体方面产生不断的内耗,最终造成难以挽回的损伤。此前,科学界一般主要认为抑郁症、焦虑症等心理疾病的“元凶”在中枢神经系统本身,较少关注生物体的其他组织器官在此过程中扮演的角色。

近日,浙江大学生命科学研究院靳津实验室研究发现,CD4细胞嘌呤合成代谢功能紊乱在慢性应激诱导的心理疾病中的重要作用。这对加深神经发育、精神疾病与免疫生理功能之间联系的理解,对了解抑郁症和焦虑症的发病机制并研发新的药物具有重要意义。

北京时间2019年10月31日23时,相关研究成果以Stress-induced metabolic disorder in peripheral CD4在国际顶级学术期刊Cell在线发表。浙江大学生命科学研究院博士研究生范柯琪与李异媛博士为论文的共同第一作者,浙江大学靳津教授与东南大学柴人杰教授为论文的共同通讯作者。

变废为宝,剧情反转

CD4细胞主要存在于血液及各外周免疫器官中,主要功能是免疫监控和宿主防御,在B细胞抗体的生成和CD8

早在2017年,靳津实验室就开始寻找线粒体形态与免疫应答之间的关系,虽然发现线粒体可以调控先天免疫细胞白介素-12(IL-12)的表达,但与T细胞介导的炎症性疾病没有明显的相关性,实验也就进入停滞状态。此时另一个课题组正在开展对于听觉作用机制的研究,靳津课题组与他们分享了T细胞特异性线粒体分裂的实验小鼠,以便接受更多的检测。对方课题组发现了一个意料之外的现象,这批原本计划作为正常听力对照组的小鼠表现出听觉能力的严重下降。

“会不会是检测出错了?”靳津教授回忆起当时,大家的第一反应是很惊讶,因为此前还没有任何研究表明在没有炎症的情况下,T细胞特异线粒体分裂小鼠会出现听力衰退这种神经性疾病。在多次的检测之后,研究人员确认了实验结论的真实性和稳定性。“听觉能力与中枢神经有关,我们猜测到或许这类小鼠同时有着精神系统方面的疾病。”根据靳津教授的这项猜测,实验组取回这些小鼠,利用各种动物行为学实验对小鼠进行了关于学习记忆、焦虑抑郁、社交能力等方面的检测。实验结果非常引人关注,小鼠体内的CD4T细胞在线粒体碎裂的状态下,会导致小鼠表现出严重的焦虑行为。

研究人员同时还尝试给实验小鼠施加各种外源性的压力刺激,检测了小鼠在慢性应激压力后的行为改变,他们惊奇地发现,T细胞在这些压力中导致的焦虑行为中扮演了不可或缺的重要角色。靳津表示,这项研究表明了焦虑这类神经系统疾病与免疫系统的紧密联系。

慢性应激后普通小鼠不敢探索空旷场地

缺少T细胞的小鼠无此表现

“长臂管辖”,直达恐惧中心杏仁核

CD4T细胞在正常状态下,是保护生物体健康的守卫者,这次实验组发现的,就是T细胞“临阵倒戈”,引发焦虑这种负面状态的现象。根据已有的研究,中枢神经系统是免疫豁免器官。因为中枢神经系统非常重要,为了免遭外界影响,动物体进化出了血脑屏障,将外周免疫细胞挡在神经中枢外部,防止这些外周免疫细胞干扰神经元的正常工作。

那CD4+T细胞是如何穿越血脑屏障、“长臂管辖”神经中枢的呢?原来,在正常情况下,线粒体会促进葡萄糖通过糖酵解模式实现放能,使葡萄糖水解后变成丙酮酸,进入三羧酸循环为细胞正常运行提供能量。科研人员发现,在线粒体碎裂的CD4T细胞内,葡萄糖并未通过正常的糖酵解途径代谢,而是通过戊糖五磷酸途径合成了大量嘌呤类物质(黄嘌呤)释放到细胞外。不同于T细胞本身,这些黄嘌呤可以轻松地通过血脑屏障,到达大脑的情绪处理中心——杏仁核。黄嘌呤通过细胞表面的嘌呤受体作用于杏仁核中的少突胶质细胞,引起少突胶质细胞的异常活化与增殖,最终造成恐惧中心局部神经元的过度活跃,引发小鼠严重的焦虑行为。

线粒体碎裂的CD4T细胞产生黄嘌呤

进入血液循环后影响杏仁核

技术进步让科学家看得更清晰